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(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111181312.3 (22)申请日 2021.10.1 1 (71)申请人 中山大学肿瘤防治中心 地址 510060 广东省广州市越秀区东 风东 路651号 申请人 中山大学附属肿瘤医院 中山大学肿瘤研究所 (72)发明人 王凤伟 谢丹 凌晗 曹静桦 林晋隆 蔡木炎 项志成 (74)专利代理 机构 北京汇知杰知识产权代理有 限公司 1 1587 代理人 杨巍 柴春玲 (51)Int.Cl. C07K 7/06(2006.01) C07K 7/08(2006.01)C07K 14/00(2006.01) C07K 19/00(2006.01) A61K 38/08(2019.01) A61K 38/10(2006.01) A61K 38/16(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 靶向人APC蛋白的多肽及其在制备药物中的 应用 (57)摘要 本发明涉及生物医药领域, 更具体地, 本发 明涉及靶向人APC蛋白的多肽及其在制备治疗结 直肠癌的药物中的应用。 人APC蛋白的多肽片段 可以靶向抑制截断型APC蛋白的出核, 因此所述 多肽可以抑制结直肠癌细胞的成瘤性和增殖能 力, 从而用于制备和开发治疗结直肠癌和/或家 族性腺瘤性息肉病的药物。 权利要求书1页 说明书9页 序列表12页 附图2页 CN 113956327 A 2022.01.21 CN 113956327 A 1.一种靶向人APC蛋白的多肽, 所述多肽包含SEQ ID NO: 1所示的人APC蛋白第68 ‑74位 的氨基酸序列(SEQ ID NO: 7)并且其余氨基酸在存在的情况下与人APC蛋白的氨基酸序列 完全匹配, 所述多肽由7 ‑25个氨基酸组成, 优选由10 ‑25个氨基酸组成, 更优选由12 ‑23个氨 基酸组成。 2.根据权利要求1所述的靶向人APC蛋白的多肽, 所述多肽由SEQ ID NO: 2所示的氨基 酸序列组成。 3.一种融合多肽, 所述多肽包含权利要求1或2所述的靶向人APC蛋白的多肽, 以及跨膜 肽, 例如SEQ ID NO: 3所示的跨膜肽。 4.一种药物组合物, 所述药物组合物包 含: (1)权利要求1或2所述的靶向人APC蛋白的多肽、 或者权利要求3所述的融合多肽, 以及 (2)药学上可接受的载体。 5.权利要求1或2所述的靶向人APC蛋白的多肽、 或者权利要求3所述的融合多肽在制备 用于治疗结直肠癌、 直结肠癌转移和/或家族性腺瘤性息肉病的药物中的用途, 其中, 所述 结直肠癌、 直结肠癌转移和/或家族性腺瘤性息肉病中存在有APC基因突变。 6.根据权利要求5所述的用途, 其中, 所述药物为注射制剂。权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 113956327 A 2靶向人APC 蛋白的多肽及其在制备 药物中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物医药领域, 更具体地, 本发明涉及靶向人APC蛋白的多肽及其在制 备治疗结直肠癌和家族性腺瘤性息肉病的药物中的应用。 背景技术 [0002]结直肠癌(colorectal carcinoma,CRC)是人类常见的恶性肿瘤, 亦是我国最常见 的恶性肿瘤之一, 其死亡率位居 前列。 根据国家癌症中心公布的最新数据, 2015年我国新 发 的结直肠癌病例达38.76万人, 约占全部恶性肿瘤发病的9.87%; 而由结直肠癌导致的死亡 病例达18.71万人, 约占全部恶性肿瘤死 亡的8%, 造成了严重的社会负担 。 [0003]结直肠癌主要分为散发性和家族性两种, 绝大部分结直肠癌为散发性结直肠癌。 家族性腺瘤性息肉病(Familial adenomatous polyposis,FAP)约占全部结直肠癌的1%。 FAP发病率大概是每30,000人群中可有1人患 FAP。 典型的FAP主要临床表现为: 结肠及直肠 遍布数目超过100个以上的腺瘤性息肉和微腺瘤。 约90%的FAP患者在30岁前可见息肉, 且 随着息肉体积和数量的增长导致大部分患者产生血便、 排便习惯改变、 腹痛及消瘦等症状。 如不及早进行手术干预, FAP发展为结直肠癌的概 率为100%, 癌变的平均年龄为 40岁。 [0004]由于结直肠癌发病隐匿, 早期诊断困难, 多数结直肠癌患者在初诊时已出现淋巴 转移或远处器官转移, 是造成死亡 的最主要原因之一。 对于不可手术切除的晚期及 复发性 结直肠癌, 以氟尿嘧啶+铂类为基础的化疗仍是主要的姑息治疗手段, 且有效率低。 近年来, 虽然西妥昔单抗、 贝伐单抗、 曲妥珠单抗、 阿帕替尼等靶向药物及免疫治疗在一定程度上提 高了结直肠癌患者的生存预后, 但仅有少部 分患者获益。 因此, 亟需探索新的治疗策略和靶 点让更多患者收益。 [0005]众所周知, 结直肠癌的发生发展是一个多分子异常、 多阶段进展的复杂过程。 目前 已公认: APC(adenomatous polyposis coli)基因突变导致其蛋白功能异常或其表达异常 是结直肠癌 “腺瘤‑腺癌”恶性进展的关键引发步骤。 其中, APC基因的胚系 突变可导致FAP; 而体细胞性突变与8 0%以上的散发性结直肠腺瘤和结直肠癌的发生及预后有密切关系。 并 且APC基因研究早期阶段发现的小鼠动物模 型同样确证了AP C基因突变在FAP和结直肠癌发 病和进展中的驱动作用。 [0006]APC基因定位在5号染色体的q21 ‑22区段, 编码 蛋白含有2843个氨基酸, 蛋白质分 子量达311.8KD并含有多个结构域。 APC蛋白的经典作用是Wnt信号转导通路中的关键负性 调节因子。 其与轴蛋白(Axin)、 GSK3β 等组成复合物结合并抑制β ‑连环蛋白( β ‑catenin)的 稳定性。 95%AP C的突变是导致其翻译提前终止, 表达截断型APC蛋白的无义突变。 这种截断 型蛋白没有β ‑连环蛋白和轴蛋白的结合位点以及GSK3磷酸化位点, 导致细胞内β ‑连环蛋白 水平升高并促进肿瘤形成。 另外, AP C蛋白可通过与肌动蛋白及细胞黏附分子相关蛋白α ‑连 环蛋白及β ‑连环蛋白等结合直接调控细胞的运动、 黏附能力进而调节细胞的生长、 分化及 染色体稳定性。 [0007]多项研究发现, APC基因突变可导致细胞的黏附能力减弱并促进结直肠癌细胞转说 明 书 1/9 页 3 CN 113956327 A 3
专利 靶向人APC蛋白的多肽及其在制备药物中的应用
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