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(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111152475.9 (22)申请日 2021.09.2 9 (71)申请人 苏州大学 地址 215123 江苏省苏州市苏州工业园区 仁爱路199号 (72)发明人 殷黎晨 周炀 (74)专利代理 机构 上海专利商标事务所有限公 司 31100 代理人 杨昀 (51)Int.Cl. A61K 9/16(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/42(2017.01)A61K 35/26(2015.01) A61K 35/28(2015.01) A61K 35/32(2015.01) A61P 1/02(2006.01) A61P 19/08(2006.01) A61P 19/10(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 清除RANKL的细胞膜包被纳米诱饵、 其制备 及应用 (57)摘要 本申请提供了一种清除核因子κB受体活化 因子配体(RANKL)的细胞膜包被纳米诱饵、 其制 备及应用。 具体而言, 本申请提供了一种纳米诱 饵, 其包括: (a)纳米核; 和(b)包被所述纳米核的 破骨前体细胞细胞膜。 所述纳米诱饵可为RAW ‑ PLGA, 其中RAW细胞膜为破骨前体细胞的细胞膜, PLGA为纳米核。 本申请还 提供了该纳米诱饵的制 备方法及其应用, 尤其是在 治疗破骨细胞过多或 功能亢进相关的疾病(如骨质疏松症)中的应用。 本申请中的纳米诱饵可有效地清除骨质疏松症 中高表达的RANKL, 同时能够从巨噬细胞捕获中 逃脱并且在全身施用后具备长时间的血液循环, 在骨质疏松 症的临床治 疗中具有极大的潜力。 权利要求书2页 说明书13页 序列表4页 附图9页 CN 113925836 A 2022.01.14 CN 113925836 A 1.一种纳米诱饵, 其包括: (a)纳米核; 和 (b)包被所述纳米核的破骨前体细胞细胞膜。 2.如权利要求1所述的纳米诱饵, 其中, 所述纳米核由选自下组的一种或多种材料制 成: 聚合物纳米颗粒, 如聚乳酸 ‑羟基乙酸共聚物(PLGA)、 聚乳酸(PLA)、 聚乙醇酸(PGA)、 聚 己酸内酯(PCL)、 聚赖氨 酸、 聚谷氨 酸、 聚氰基丙烯 酸正丁酯(PBCA)、 壳聚糖、 明胶; 无机纳米 颗粒, 如金、 硅、 铁或铜; 和/或 所述纳米核具有选自下组的一种或多种特 征: 带负电; 粒径为5 0‑200nm。 3.如权利要求1所述的纳米诱饵, 其中, 所述破骨前体细胞来源于: 骨髓造血干细胞、 脾干细胞、 骨髓或血液单核细胞、 骨巨细 胞瘤、 髓系树 突状细胞、 破骨 细胞样细胞; 例如所述破骨前体细胞选自: RAW 264.7细胞、 人骨髓或外周血单核/巨噬细胞、 ANA ‑1 细胞、 J774A.1细胞、 THP ‑1细胞; 和/或 所述破骨前体细胞选自: 天然破骨前体细胞、 诱导分化形成的破骨前体细胞、 经基因工 程化改造的破骨前体细胞; 和/或 所述破骨前体细胞源自人、 非人灵长类动物(例如猩猩、 猿、 猴)、 啮齿类动物(例如大 鼠、 小鼠、 豚鼠、 仓鼠、 兔)、 偶蹄类动物(例如 羊、 牛、 猪、 骆驼、 羊驼)、 奇蹄类动物(例如马); 和/或 所述破骨前体细胞源自: 待施用对象自体、 与该对象的同种异体、 或与该对象不同的物 种。 4.如权利要求1所述的纳米诱饵, 其中, 所述破骨前体细胞的细胞膜表达巨噬细胞特异 性表面标志物, 例如选自下组的一种或多种分子标志物: RANK、 MAC ‑1、 巨噬唾液酸蛋白、 IFN‑γR、 TNF‑α R和IL‑6R; 和/或 所述破骨前体细胞的细胞膜具有如下特征: 维持或保留细胞膜原有的天然结构完整性 (例如一级 结构、 二级 结构、 三级 结构或四级结构 完整性)或活性(例如结合活性、 受体活性、 信号传导 通路活性)。 5.如权利要求1所述的纳米诱饵, 其中, 所述细胞膜与所述纳米核的质量比为1:100~ 1:0.1, 或1: 80~1:20, 1:64~1:4; 和/或 所述纳米核为PLGA, 所述细胞膜为单核巨噬细胞(例如RAW 264.7细胞系)的细胞膜; 和/或 所述纳米诱饵的形态为球形、 立方体、 圆锥形、 圆柱形、 棱柱形、 棱锥形、 或其它规则或 不规则的形状; 大小范围为1纳米~10微米或其间的任何数值或数值范围。 6.如权利要求1~5中任一项所述的纳米诱饵, 其中, 所述纳米诱饵具有选自下组的一 个或多个如下 特征: (1)具有特异性结合并清除RANKL的能力; (2)与空载纳米核相比, 巨噬细胞内吞减少; (3)与空载纳米核相比, 具有延长的体内半衰期(例如循环半衰期超过10小时); (4)降低RANKL/RANK/OPG系统基因相关因子(例如RANKL、 RANK、 TRAF6)、 破骨细胞生成 相关因子(NFATc1、 c ‑Fos、 ctsK、 TRAP、 RECK)和/或骨吸收相关因子(MMP ‑2、 MMP‑9、 MMP‑13)权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 113925836 A 2的mRNA和蛋白质水平。 7.如权利要求1~6中任一项所述的纳米诱饵的制备 方法, 所述方法包括: (A)提供纳米核; (B)提供破骨前体细胞的细胞膜; (C)使所述细胞膜包裹到所述纳米核上, 形成所述纳米诱饵; 例如, 所述步骤(A)通过选自下组的一种或多种方法进行: 纳米沉淀法、 乳化溶剂挥发 法、 离子凝胶法、 直接溶解法、 透析法、 乳化法、 介质研磨法、 高压均质法、 超临界流体法、 类 乳化溶剂扩散法、 固态反相胶束溶 液法; 和/或 所述步骤(B)通过破骨前体细胞的裂解和组分分离进行, 例如所述裂解包括: 超声裂 解、 酶裂解、 化学裂解、 匀浆裂解和/或低渗溶胀裂解; 所述分离包括: 离心(例如逐级离心)、 沉淀、 过滤、 磁珠、 层析分离; 和/或 所述步骤(C)包括施加外力使所述细胞膜包裹到所述纳米核上, 例如采用声波法(例如 超声法)、 机 械共挤压、 电穿 孔法、 加热法; 和/或 在一个实施方式中, 所述方法包括: 通过超声裂解破骨前体细胞, 并通过逐级离心得到 细胞膜; 将所 得细胞膜与纳米核共同超声, 得到纳米诱饵; 优选, 所述破骨前体细胞为RAW 264.7细胞, 所述纳米核为PLGA, 所述细胞膜与所述纳 米核的质量比为 4:1; 和/或所述共同超声为10 0W, 2分钟。 8.一种产品, 其包 含: 权利要求1~6中任一项所述的纳米诱饵或如权利要求1~6中任一项中所限定的组分 (a)和组分(b); 以及, 可任选的, 药 学上或生理学 上可接受的载体。 9.如权利要求1~6中任一项所述的纳米诱饵或其组分(a)和(b)的组合物在制备用于 预防和/或治疗 破骨细胞过多或功能亢进(例如RANKL过激)相关疾病的产品中的应用。 10.如权利要求9所述的应用, 其中, 所述疾病选自: 骨退行性或流失性病变, 例如骨质 疏松症, 尤其是雌激素水平改变(如绝经)导致的骨质疏松症、 牙周炎、 根尖周炎、 种植体周 围炎; 癌症(例如乳腺癌、 前列腺癌、 肺癌)的骨转移; 关节炎(如慢性关节炎); 变形性骨炎; 骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤); 骨大细胞癌。权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 113925836 A 3
专利 清除RANKL的细胞膜包被纳米诱饵、其制备及应用
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