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(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111267680.X (22)申请日 2021.10.2 9 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113980133 A (43)申请公布日 2022.01.28 (73)专利权人 叶鑫淼 地址 312400 浙江省绍兴 市嵊州市浦口街 道杜潭村79号 (72)发明人 张克礼 雷林均 (74)专利代理 机构 江苏长德知识产权代理有限 公司 32478 专利代理师 王金华 (51)Int.Cl. C07K 16/28(2006.01) C12N 15/13(2006.01)C12N 15/85(2006.01) A61K 39/395(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 WO 20210 57823 A1,2021.04.01 CN 10983 6498 A,2019.0 6.04 US 20162 97881 A1,2016.10.13 US 2020040058 A1,2020.02.0 6 US 2013273 073 A1,2013.10.17 殷郑娜等.嵌合性抗ROR1抗体Fab片段的制 备及鉴定. 《中国免疫学杂志》 .2020,(第13期), 审查员 段珊 (54)发明名称 抗体及其在抗肿瘤中的应用 (57)摘要 本发明涉及抗体及其在抗肿瘤中的应用。 本 发明提供了一种新型靶向ROR1的单克隆抗体, 该 抗体能够与目标抗原人 ROR1高亲和 力结合, 特异 性强, 热稳定性和pH稳定性好, 可有效抑制脱靶 效益。 该抗体可抑制多种造血系统肿瘤细胞和实 体肿瘤细胞生长, 在动物模型中也展现了较强的 抗肿瘤效果, 该抗体在治疗实体肿瘤方面更具优 势, 从而为相关抗肿瘤药物的开发提供了新的研 究基础。 权利要求书1页 说明书7页 序列表3页 附图4页 CN 113980133 B 2022.09.13 CN 113980133 B 1.一种抗ROR1抗体, 其特征在于, 其包含重链可变区和轻链可变区; 所述重链可变区包 含分别如SEQ ID NO:1、 SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示的HCDR1、 HCDR2和HCDR3; 所述轻链 可变区包 含分别如SEQ ID NO:4、 SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示的LCDR 1、 LCDR2和LCDR3 。 2.如权利 要求1所述的抗体, 其特征在于, 所述重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO. 7所示, 且所述轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO.8所示。 3.权利要求1所述的抗体, 其中所述抗体为单克隆抗体、 嵌合抗体、 人源化抗体或单链 抗体。 4.一种编码如权利要求1 ‑3任一项所述的抗体的核酸。 5.一种包 含如权利要求 4所述的核酸的重组表达载体。 6.一种包 含如权利要求5所述的重组表达载体的重组表达转 化体。 7.一种如权利要求1 ‑3任一项所述抗体的制备方法, 其包括如下步骤: 培养如权利要求 6所述的重组表达转 化体, 从培 养物中获得 所述抗ROR1抗体。 8.如权利要求1 ‑3任一项所述的抗体在制备治疗肿瘤的药物中的应用, 所述肿瘤为 ROR1阳性造血系统恶性肿瘤或实体瘤。 9.如权利要求8所述的应用, 其特征在于, 所述肿瘤为肺癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 慢性淋巴 细胞白血病 、 急性粒细胞白血病或骨髓瘤。权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 113980133 B 2抗体及其在抗肿瘤中的应用 技术领域 [0001]本发明属于肿瘤免疫治疗领域和生物技术领域, 具体提供了一种抗体及其在 抗肿 瘤中的应用。 背景技术 [0002]肿瘤因其具有难治愈性、 高死亡率、 低愈后临床表现, 而成为威胁人类健康的最严 重的疾病之一, 为此研究人员先后尝试了多种肿瘤治疗手段和技术, 包括手术治疗、 放射治 疗、 化学药物治疗、 基因治疗等等, 但是截至目前仍未找到行之有效的治疗手段。 随着生物 技术和免疫学研究的深入, 肿瘤免疫治疗和抗肿瘤抗体受到业内的重视, 自上世纪80年代 以来, 全球范围内已有上百种抗体被批准用于肿瘤治疗, 目前每年提交申请进行临床试验 的抗体更是多达数千种。 这是由于抗体治疗具有较高的靶向性和选择性, 且治疗效果明显, 不但可有效抑制肿瘤细胞 的生长和繁殖, 还能够 免于对正常组织或细胞造成不利影响, 保 证患者的正常生活状态, 因而在白血病、 淋巴瘤、 骨髓瘤等造血系统肿瘤和胃癌、 大肠癌、 乳 腺癌、 卵巢癌、 肺癌、 黑色素瘤、 霍奇金淋巴瘤、 鼻咽癌等实体肿瘤中都有广泛应用。 [0003]受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(receptor tyrosine kinase‑like orphan receptor 1, ROR1)是受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTKs)家族成员之一, 与生长因子受体的酪氨酸激酶结构域具有很高的同源性。 人ROR1分子由胞外区、 跨膜区和 胞内区组成, 其胞外区包括一个免疫球蛋白样结构域(immunoglobulin ‑like domain, Ig ‑ like)、 两个富含半胱氨酸卷曲的结构域(cysteine ‑rich domain or frizzled, CRD or FZD)和一个kringle(KNG)结构域; 胞内区含有一个酪氨酸激酶结构域(tyrosine kinase domain, TKD)、 两个富含丝氨酸/苏氨酸结构域(serine/threonines ‑rich domain, Ser/ ThrD)和一个富含脯氨酸富集结构域(proline ‑rich domain, PRD)。 大量研究显示ROR1在促 进肿瘤的生长和 转移、 诱导肿瘤细胞耐药和抑制细胞凋 亡等方面起到了关键性的作用, 尤 其是ROR1正常组织中低水平表达, 而高表达于多种恶性肿瘤或组织中, 如慢性淋巴细胞白 血病(CLL)、 急性淋巴细胞白血病(ALL)、 乳腺癌、 卵巢癌、 黑色素瘤、 肺腺癌等等。 ROR1在肿 瘤组织中具有高度识别性, 基于这种特性, 使得ROR1成为一种新型的肿瘤特异性标志物和 抗肿瘤靶点。 [0004]针对ROR1靶点, 已经开发出了多种肿瘤免疫疗法, 包括: (1)单克隆抗体, 是由单一 B细胞克隆产生的高度均一、 仅针对某一特定抗原表位的抗体, 该类抗体灵敏度高, 特异性 强, 交叉反应少, 制备成本低, 是目前应用最为广泛的抗体药物。 目前研究人员针对ROR1靶 点开发了多种单克隆抗体, 如JP2021522162A、 WO2021202863A1、 EP3842072A1、 CN112384533A等公开了相应的抗ROR1单克隆抗体; (2)双特异性抗体, 该类抗体含有2种特 异性抗原结合位点, 能在靶细胞和功能分子(细胞)之间架起桥梁应, 激发具有导向性的免 疫反应, 进一步增强抗体治疗的靶向性, EP2984107A1公开了针对ROR1和CD3靶点的双特异 性抗体, 可有效抵抗白血病、 弥漫性大B细胞淋巴瘤、 骨髓瘤、 乳腺癌、 肺癌等肿 瘤; (3)嵌合 抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)T细胞, CAR由两个主要的结构域组成: 胞外域说 明 书 1/7 页 3 CN 113980133 B 3
专利 抗体及其在抗肿瘤中的应用
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